药品临床试验管理世界发展概况

世界各国对药品临床试验的规范化管理，是伴随着医学研究和制药工业的发展而逐步形成并日臻完善的。在20世纪前，人类只能利用自然界存在的植物、矿物等原始药物治疗疾病，例如中国几千年来使用的中草药等传统药物。那时对药物的认识，主要是靠世代相传的个人经验的积累，如"神农尝百草"，是最早的也是最原始的临床试验。使用化学药物和生物制品治疗疾病还是近100年来的事。

20世纪初，青霉素、天花疫苗，以及现在普遍使用的维生素等新药的发现，曾拯了无数人的生命。与此同时，也有一些新药因为在广泛使用前对其安全性和有效性的认识不足，致使很多人受到了无法挽回的损害乃至失去了生命。

在新药发展中所经历的沉痛教训，使人们逐步认识到在一个新药上市前，必须经过科学的、规范的药品临床试验，以充分证明其安全性和有效性。这对保障人民生命健康是关重要的。正是人们对药品的安全性和有效性认识的不断深化，推动着世界各国药品临床试验管理法规和监督管理体系的不断发展和完善。

目前，药品临床试验管理规范已在世界很多国家作为法规颁布执行，成为各国政府及其药品监督管理部门的重要职责之一，在保护人民健康方面发挥着越来越重要的作用。因此，对药品临床试验管理发展过程的了解，能够加深人们对药品临床试验管理规范重要性和必要性的理解，从而提高规范实施药品临床试验的自觉性。

世界药品临床试验管理发展的历史，大致分为三个时期：第一个时期，20世纪初至60年代，是药品从无管理状态到药品临床试验管理体系逐步形成的时期；第二个时期20世纪70年代至80年代，是各国药品临床试验规范化和法制化管理逐步形成的时期；第三个时期，20世纪90年代至今，是药品临床试验管理国际统一标准逐步形成的时期。

第一个时期：药品临床试验和管理体系逐步形成的时期

人类发展到20世纪初，才真正开始进人研制和生产药物的时期。开始，由实验室或家庭作坊起步进行研制生产，而政府对药品的生产、买卖和宣传几乎没有任何限制，也有相应的管理机构和法律予以约束。美国是最早把药品上市前需进行其安全性临床试验并提交试验证据写入法律的国家。

早在1938年，人们发现了磺胺（Sulfanilamide）这一20世纪早期最神奇的认为它能够治疗任何感染性疾病。当时广泛用于治疗咽部感染，并为增加销量，而将该药剂型由颗粒变为液体以便于儿童服用。在生产中为了促使颗粒溶解，生产者加入了溶diethylene glycol，一种现在我们常用于汽车防冻液中的工业用强草莓味的粉红色液体。服用后，常引起恶心、呕吐、严重腹痛、肾脏衰竭而导致服用者死亡。由于当时没有任何规定要求药品上市前进行安全性试验，所以生产者将240加仑的这种有毒药品送到了美国各地并被众多的人服用。在发现问题后，美国FDA既未采取强制性措施阻止其生产，也未要求迅速进行回收，结果造成了107人死亡。在这一事件发生后，美国政府认识到了药品上市前需确定其安全性的必要。1938年美国国会通过了食品、药品及化妆品的有关法案，由FDA强制实施这一法律，履行保护公众健康的职责。这一法案规定，药品上市前必须进行安全性临床试验，并通过"新药审批"程序提交安全性临床试验的结果证据。随着这一法案的实施，产生了一系列有关药品审批的规定。要求药品生产厂，在其药品上市前需以申请的方式向FDA呈交产品资料，尔后由FDA决定是否批准其上市。这一法案使FDA由反应情况的机构转变为一个强有力的监督管理机构。以后的事实也充分证明了FDA作为药品监督管理机构确实在保证公众健康上发挥了非常重要的作用。但这一法案对药品的有效性评价及临床试验方法的科学性，都没有做出具体明确的规定。

直到60年代，发生了一起震惊世界的thalidomide tragedy（反应停）事件。反应停是一种镇静药物，被广泛用于治疗妊娠引起的呕吐，但实际上这一药品严重阻碍胎儿四肢的生长，导致婴儿出生时的严重形体缺陷，这种畸形被称为海豹肢畸形。由于当时欧洲各国对药品临床试验没有严格的要求和管理，所以该药未经临床试验就在欧洲和一些国家上市并被广泛使用。数千名服用这种药品的怀孕妇女生出相同的畸形胎儿时仍未能引起注意，致使20多个国家上万个这样的畸形胎儿出生。当在欧洲和一些国家已获得证据表明该药品使用与胎儿先天畸形有关时，在美国，该药品正在FDA监督管理下进行着临床试验（未批准上市），因此美国仅有9名这样的胎儿出生，而没有使更多的人受害。这一震惊世界的惨案，使世界各国政府充分认识到须通过立法来要求药品上市前须经过评价安全性和有效性的临床试验，以及赋予药品监督管理部门审批新药的权力和行使强制性监督检查职能的重要性。

第二个时期：药品临床试验规范化和法制化管理形成的时期

20世纪70年代，世界各国已十分重视药品上市前的临床试验和要求生产者提交药品安全性及有效性的证据，并赋予药品监督管理部门进行新药审评的权力。通过实施药品安全性和有效性临床试验以及药品监督管理部门对药品申报的审核，世界一些发达国家逐步发现了药品临床试验中方法科学性、数据可靠性及伦理道德等方面所存在的各种问题。这些问题，首先引起了国际医学科学组织理事会的注意，并在1964年7月于芬兰赫尔辛基召开的第18届世界医学大会WMA（Word Medical Assemble）上通过了对医生医学研究的指导性建议--《赫尔辛基宣言》。1975年，在日本东京召开的第29届WMA对该宣言进行了第一次修定。此后又分别于1983年第35届WMA（意大利威尼斯）和1989年第41届WMA对该宣言进行了再次修订，其中详细规定了涉及人体试验必须遵循的原则。这些原则构成了现今药品临床试验管理规范核心内容的基础，即必须把受试者／患者利益放在首位，对药品临床试验的全过程进行严格的质量控制，确保受试者／患者的权益受到保护。在美国，也几乎同时注意到了这一问题，并颁布了申办者及监查员职责（1977年）、研究者职责（1978年）、保护受试者权益（1981年）等一系列相关法规。

由于欧洲各国的地理位置紧密相连，一个国家单独实施其规范化管理是很难达到目的的，因此欧共体在20世纪80年代开始起草适用于欧洲各国的统一的药品临床试验管理规范，以使所有按照这一标准实施的药品临床试验结果能被其各成员国承认，为此1991年7月颁布了《欧共体国家药品临床试验规范》，并于1992年1月生效。

此外，一些其他国家，如韩国（1987年）、北欧（1989年）、日本（1989年）、加拿大（1989年）、澳大利亚（1991年），均先后制定和颁布了其各自的药物临床试验管理规范。这些管理规范虽原则一致，但具体细节则不尽相同。但这些规范的颁布和实施，使世界药品临床试验进入了一个法规化管理的新时期。

第三个时期：药品临床试验管理规范国际统一标准逐步形成的时期

20世纪90年代初，世界卫生组织根据各国药品临床试验管理规范，制定了适用于各成员国的《WHO药品临床试验规范指导原则》，并于1993年颁布。

随着全球经济一体化时代的到来和跨国制药公司的不断出现和发展，而同时对新药研究开发的要求也越来越高，所需研究经费越来越多，并且研究时间也越来越长。例如，当一个制药公司耗费大量人力物力资源，完成了药品临床前及各期临床试验，获得上市批准后，如希望在另一国家上市或生产，则要按该国家的管理要求，重复进行整个药品临床试验，从而造成大量人力、物力、动物资源及经费和时间的浪费。为了避免这种浪费，尽快使更多的患者及早使用更为安全有效的新药，且制药公司也能尽快从国际市场中收回研制开发新药的投资，由美国FDA、美国制药工业协会、欧洲委员会、欧洲制药工业协会。日本厚生省（卫生福利部）和日本制药工业协会这六个成员发起的"人用药物注册技术国际协调会议（ICH）"于1991年在比利时的布鲁塞尔召开了第一次大会，以后每两年1次，共同商讨制订GCP国际统一标准。至今已分别于1991、1993、1995、1997年召开了四次会议，制定了关于人用药品注册技术各个方面的标准及指导原则，其中包括ICH的药品临床试验管理规范、快速报告的定义和标准、临床试验报告的内容与格式等。

ICH一经发起召开，就受到来自世界各国的广泛关注和积极响应，每次大会都有数千名参会者，世界卫生组织每次都派观察员到会并参加各个标准及指导原则的制定。为分享ICH协调工作的成就，ICH鼓励非ICH成员国接受并合理采用这些指导原则。他们将ICH的观念与本国、本地区的管理体系相结合，将促进全世界的人用药品注册技术规定的协调工作，实现将新药和改良药品尽快应用于患者这一目标。WHO对促进国际化标准起到了非常重要的作用。

目前在全世界各国的临床试验，特别是多国多中心的药品临床试验，均以WHO和ICH的临床试验规范指导原则为参照标准，从而使世界的药品临床试验规范化管理进入了国际统一标准的时期。我国药品临床试验管理规范的制定，也参照了WHO和ICH的临床试验指导原则，其中各项要求基本实现与国际接轨。这一规范的颁布，必将促进我国药品临床试验尽快达到国际水平，推动我国的新药尽快走向世界。